OPIODES

. INTRODUCCIÓN El dolor supone un importante problema para muchos de los pacientes hospitalizados en las UCI, a  veces por su patología de base, pero tambien por la gran variedad de técnicas diagnósticas y terapéuticas a las que se les somete. Hace relativamente poco tiempo que se le está prestando una mayor atención al tratamiento del dolor en estos enfermos, no solo por razones humanitarias para mejorar el confort y la calidad de vida del enfermo, sino porque se ha comprobado que las respuestas neuroendocrinas, metabólicas y emocionales que se originan en el organismo como consecuencia del estrés que produce una situación dolorosa, resultan perjudiciales para la propia recuperación del paciente y empeoran en muchas ocasiones su estado general. Sin embargo, durante años se ha tratado el dolor de forma insuficiente, entre otras causas por miedo a los posibles efectos secundarios de los fármacos, como depresión respiratoria o inestabilidad cardiovascular, que pueden ser inducidas por opiáceos. Hoy en día se dispone de una amplia variedad de técnicas y fármacos analgésicos, lo que unido a un mejor conocimiento de la fisiopatología del dolor, y al desarrolo de aparatos de monitorización contínua de frecuencia respiratoria, pulsioximetría, capnografía, tensión arterial ,etc. permite realizar un tratamiento mejor, más racional e individualizado en estos enfermos.  VÍAS DE CONDUCCIÓN DEL DOLOR Para enmarcar el concepto de sensación dolorosa, comenzaremos por diferenciar fundamentalmente dos tipos de sensibilidad: sensibilidad especial, que procede de los órganos de los sentidos, e incluye las sensibilidades auditiva, visual, gustativa y olfativa; y  sensibilidad general. Esta se divide a su vez en superficial o esteroceptiva, que capta estímulos que actúan sobre el revestimiento cutáneo;  y  profunda, que recoge sensibilidad de estructuras profundas tales como huesos, músculos, articulaciones (propioceptiva) y vísceras (enteroceptiva). Dentro de la sensibilidad superficial se distinguen otros tres tipos: táctil, que informa del contacto fino; térmica que informa del calor y del frío; y dolorosa o nociceptiva, que capta estímulos nocivos 49. Se denomina nocicepción al fenómeno de detección, transducción y transmisión de un estímulo nocivo. Los estímulos térmicos, mecánicos o químicos capaces de producir daño tisular, son captados por receptores específicos llamados nociceptores, que los transmiten en forma de impulsos nerviosos a la médula por medio de fibras nerviosas aferentes. Desde la médula ascienden vías que conducen la información a centros supraespinales y desde éstos hasta la corteza cerebral, donde la sensación dolorosa se hace consciente. Receptores periféricos  La sensibilidad dolorosa es recogida por los nociceptores. Estos, son terminaciones nerviosas libres de neuronas sensitivas o bipolares cuyo núcleo se encuentra en los ganglios raquídeos y que hacen sinapsis en las astas posteriores de la médula espinal. Se han encontrado nociceptores en las capas superficiales de la piel, en estructuras profundas como el periostio y superficies articulares, y en vísceras como el corazón o la vesícula biliar 49. Actualmente se acepta que existen tres tipos de nociceptores: mecanorreceptores de alto umbral, nociceptores térmicos y nociceptores polimodales 49. Los dos primeros, localizados en piel y mucosas, responden a un solo tipo de estímulo: mecánico intenso o térmico, respectivamente. Ambos transmiten la información a la médula por axones finamente mielinizados, que forman las fibras A-delta. Los nociceptores polimodales responden a la presión, temperatura, estímulos químicos, etc. ; se encuentran en piel, tegumentos y paredes viscerales y transmiten los impulsos a través de fibras C amielínicas. Transmisión del estímulo nociceptivo El estímulo originado en los nociceptores es transmitido a la médula por medio de nervios periféricos. Estos nervios están formados por fibras nerviosas, que a su vez están compuestas por los axones de diferentes tipos de neuronas: aferentes sensitivas primarias, motoneuronas y neuronas simpáticas postganglionares. Las aferentes sensitivas son neuronas bipolares, que tienen su cuerpo celular en los ganglios raquídeos, desde donde parte la prolongación central, que alcanza las astas posteriores de la médula a través de las raíces dorsales. En las diferentes fibras nerviosas que componen los nervios periféricos se pueden distinguir tres grupos: A, B y C en función de su diámetro, grado de mielinización y  velocidad de conducción. Las de tipo A son fibras gruesas, mielínicas, de conducción rápida, que transportan sensaciones somáticas. Dentro de éstas, las del tipo A-delta son fibras mielínicas de pequeño diámetro que conducen a una velocidad de 12-30 m/s, y transportan las sensaciones de temperatura y dolor recogidas por los mecanorreceptores de alto umbral y los receptores térmicos. La estimulación de las fibras A-delta, produce el dolor inicial, de carácter agudo, punzante, localizado y de inicio rápido. Las fibras de tipo C son amielínicas, de conducción lenta (0.2-2 m/s) y llevan sensibilidad al dolor y temperatura procedente de los nociceptores polimodales. Las fibras C median el denominado dolor lento, de carácter insidioso, difuso, mal localizado y que se prolonga más allá de la duración del estímulo. Las fibras A-delta y  C están presentes en la piel y en estructuras viscerales y somáticas profundas 50. . Asta posterior de la médula espinal Las neuronas aferentes sensitivas primarias envían proyecciones centrales a través de las raices posteriores a la sustancia gris del asta posterior de la médula (láminas I-VI de Rexed), donde hacen sinapsis con neuronas medulares,  algunas de las cuales son interneuronas. Las neuronas aferentes sensitivas secundarias ascienden para hacer sinapsis en centros superiores. Cada neurona aferente primaria contacta con varias neuronas medulares, y cada una de éstas recibe impulsos de muchas neuronas aferentes primarias. Esta convergencia de impulsos nerviosos en una sola neurona medular, es la base del llamado dolor referido 50.  Vías ascendentes de conducción del dolor Las dos vías principales de transmisión de la sensibilidad nociceptiva son la espinotalámica y la espinorreticular. La primera está constituida por fibras mielinizadas que desde el asta posterior cruzan al otro lado de la médula por la comisura anterior y ascienden en los cordones anteriores y laterales hasta el tálamo, formando un fascículo ventral y uno lateral, siendo éste último el que conduce los estímulos nociceptivos 49, los cuales llegan a la región ventrobasal del tálamo, que a su vez envía proyecciones a la corteza somatosensorial 50. Este sistema está implicado principalmente en la conducción de la sensibilidad térmica y el dolor agudo, de transmisión rápida, y proporciona información discriminativa sobre la localización, intensidad y duración del estímulo nocivo, dando lugar a la aparición de respuestas motoras de protección.  Algunas de las neuronas medulares que conectan con las sensitivas aferentes primarias no se decusan, sino que ascienden ipsilateralmente, en una posición anterointerna al fascículo espinotalámico lateral, dando lugar al fascículo espinorreticular. Está formado por fibras amielínicas, que conducen el dolor difuso, mal localizado. Estas fibras hacen sinapsis en la formación reticular, sustancia gris periacueductal y el tálamo, desde donde envían conexiones al hipotálamo y al sistema límbico 51. Estas conexiones parecen estar relacionadas con las respuestas autonómicas y emocionales generadas por el dolor 51.  Integración cortical El tálamo está conectado con la corteza parietal. Los estímulos sensitivos son recibidos en las áreas corticales somatosensoriales primaria (SI) y secundaria (SII), localizadas en las regiones pre y postrolándica, y en la región parietal inferior, sobre la cisura de Silvio, respectivamente 51, 52. Estas áreas participan en la identificación, cuantificación, localización, y discriminación  de los estímulos dolorosos, así como en la atención, valoración cognitiva, reacción afectiva y en las respuestas motoras reactivas al dolor.  . MODULACIÓN DE LA TRANSMISIÓN DOLOROSA  La sensación dolorosa tiene un importante componente emocional. El dolor producido por lesiones similares varía mucho en diferentes personas y en diferentes situaciones.  La sensación dolorosa está influenciada por diversas  variables psicológicas, como el miedo, el estrés, el ámbito cultural, etc., que pueden modificar la percepción del dolor. Esto implica la existencia de circuitos que modulan la actividad de las vías transmisoras del dolor; es decir, que determinados procesos emocionales y cognitivos pueden modificar la intensidad percibida del dolor, mediante sistemas descendentes inhibitorios que conectan los centros superiores del SNC con las astas posteriores de la médula.  Se han formulado diferentes teorías que intentan explicar los mecanismos mediante los cuales se percibe la sensación dolorosa; entre ellas la Teoría de la Especificidad, la Teoría de la Sumación, o la Teoría de la Puerta de Entrada, han sido las más aceptadas.  La modulación de la transmisión del dolor puede ejercerse en cualquier punto donde exista conexión sináptica.  Modulación periférica Durante una lesión o inflamación aguda los tejidos lesionados liberan sustancias algésicas periféricas (potasio, ácido láctico, hidrogeniones, acetilcolina, serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas, ATP) 53 que actúan solas o de manera sinérgica sobre los nociceptores, activándolos o disminuyendo su umbral de excitación, lo que se denomina sensibilización. La sensibilización de los receptores al dolor da lugar al fenómeno de hiperalgesia, que es un componente importante en el dolor inflamatorio. Actualmente se piensa que existen básicamente dos tipos de mediadores responsables de la hiperalgesia inflamatoria: los derivados del ácido araquidónico y las aminas simpáticomiméticas (dopamina y noradrenalina) 49. . Modulación espinal La modulación a este nivel tiene lugar a partir de mecanismos intraespinales y supraespinales. En el asta posterior de la médula se liberan sustancias neurotransmisoras implicadas en la excitación rápida. Se trata de neuropéptidos entre los que se encuentran: glutamato, aspartato, sustancia P, colecistoquinina, angiotensina II, péptido intestinal vasoactivo, etc. Además de péptidos excitadores, en el asta posterior se liberan péptidos analgésicos como la somatostatina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y las endorfinas. Estas incluyen diversas familias de péptidos opiáceos: encefalinas, beta-endorfinas y dinorfinas, de estructura similar a la morfina pero cada una de ellas deriva de un precursor genéticamente distinto y tienen una distribución anatómica característica. Las endorfinas y sus receptores se encuentran a diferentes niveles del SNC: en el asta posterior (donde inhiben la liberación de la sustancia P), en la sustancia gris periacueductal, en el núcleo del rafe y en estructuras límbicas 53. . Modulación supraespinal En la formación reticular y la sustancia gris periacueductal del tronco cerebral se originan tractos descendentes inhibitorios (vías opioides y aminérgicas) que desde aquí  descienden y hacen sinápsis en el asta posterior, donde liberan neurotransmisores inhibidores (endorfinas, noradrenalina, serotonina) que regulan la transmisión sináptica entre las neuronas aferentes primarias y secundarias 54  y contribuyen además a la analgesia producida por la morfina 53.  La corteza cerebral recibe múltiples conexiones desde el tálamo, hipotálamo, sistema límbico, etc. Los estímulos se integran en las diferentes áreas corticales, donde tienen lugar los procesos de discriminación, de atención hacia el estímulo doloroso, la reacción afectiva frente a la experiencia dolorosa, la memorización de dicha experiencia y las respuestas motoras organizadas reactivas al dolor.  VÍAS DE ADMINISTRACIÓN  Analgesia sistémica  Para poder tratar adecuadamente el dolor, en primer lugar es necesario diagnosticar la causa que lo produce, ya que tanto el fármaco como la técnica más indicados pueden variar dependiendo de la etiología. En segundo lugar es preciso valorar el estado general del paciente, la presencia o no de enfermedades concomitantes, o de circunstancias añadidas que puedan influir en la experiencia dolorosa de cada persona. Es importante recordar que el planteamiento terapéutico en un enfermo con dolor debe individualizarse siempre. En concreto, de cara al tratamiento de un cuadro doloroso en un paciente ingresado en una unidad de cuidados intensivos, habrá que tener en cuenta en primer lugar si se trata de un postoperado, un politraumatizado o un enfermo con un IAM, por ejemplo; por otro lado es importante valorar el estado hemodinámico del paciente, el estado de conciencia, si existe insuficiencia renal o hepática, si padece algún trastorno de la coagulación, etc., circunstancias que pueden indicar o contraindicar el uso de determinados fármacos; además en muchos de estos pacientes, por ejemplo en aquellos conectados a ventilación mecánica, la agitación puede hacer parecer que precisan dosis mayores de analgesia; en estos casos es útil la asociación de sedantes. Teniendo en cuenta las causas y el tipo de paciente, podremos elegir el fármaco más específico en cada caso, así como la vía de administración que proporcione el mayor efecto analgésico (según la intensidad del dolor) con los mínimos efectos secundarios. Los analgésicos se administrarán de forma regular, no a demanda, comenzando el tratamiento con el fármaco más débil al que pueda responder el dolor 55. Si es preciso se pueden emplear combinaciones de fármacos que se potencien entre si, disminuyendo las dosis necesarias y así los efectos indeseables. Esto se debe realizar mediante una pauta escalonada, comenzando con analgésicos menores a los que se asocian progresivamente opiáceos de mayor potencia, con o sin medicación coadyuvante del tipo de ansiolíticos, antidrepresivos, anticomiciales o corticosteroides. No se deben administrar conjuntamente dos fármacos del mismo grupo, porque esto no aumentaría la eficacia. Cuando un fármaco no es eficaz, no se debe administrar otro de potencia similar, sino que se pasará a otro de mayor potencia. La OMS propuso la denominada “Escalera terapéutica” como enfoque de tratamiento del dolor crónico. En el primer escalón se utilizan los antiinflamatorios no esteroideos; cuando no son efectivos a las dosis adecuadas, se pasa al siguiente escalón en el que se asocian AINE con opiáceos menores como la codeína, con o sin fármacos coadyuvantes. En tercer lugar se administrarían AINE junto con opiáceos potentes, con o sin coadyuvantes. El tratamiento se comienza siempre que sea posible por vía oral, cambiándose a la administración parenteral en el momento en que deja de ser efectivo o no se puede utilizar esta vía. Aunque esta pauta está enfocada hacia el tratamiento del dolor crónico, y en principio a la administración por vía oral, se puede extrapolar a cualquier otro tipo de dolor, teniendo en cuenta en el caso de los pacientes críticos que en general esta vía de administración no va a estar disponible, por lo que se pasará directamente a la administración parenteral.   Opiáceos Los términos opiáceo y opioide pueden utilizarse indistintamente, aunque el término opiáceo definía originalmente a las sustancias derivadas del opio: morfina, codeína y otros análogos semisintéticos de la morfina;  posteriormente se denominaron opioides, en sentido genérico, a todas las drogas naturales y sintéticas que se unen a los mismos receptores que la morfina 56. Los analgésicos opiáceos son un grupo de fármacos que se caracterizan por: 1) actúan sobre receptores farmacológicos específicos que se encuentran distribuidos en el SNC y SNP, produciendo analgesia; 2) producen farmacodependencia; 3) producen depresión respiratoria; 4) producen efectos psicológicos subjetivos 57.  Mecanismo de acción Los opioides ejercen su acción a través de la unión a receptores específicos que se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC, así como en el ap. digestivo, sistema cardiovascular, endocrino, etc. Se han descrito cinco tipos diferentes de receptores opioides: mu, kappa, delta, sigma y épsilon; cada uno con diferentes efectos y localizaciones. Generalmente en anestesia y cuidados críticos solo se utilizan algunos de los opioides que actúan fundamentalmente sobre los receptores µ  (agonistas puros) 58. Los receptores µ  median los efectos clásicos de la morfina; se han descrito dos subtipos: los µ1 producen analgesia a nivel espinal y supraespinal, sedación, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria, prurito, tolerancia 57; y los µ2 se asocian a la depresión respiratoria y al desarrollo de tolerancia y dependencia física 59.  Clasificación  Existen varias clasificaciones. Clásicamente, los opioides se han clasificado según su origen en tres grupos: 1) Naturales: se obtienen del jugo de la amapola, Papaver somniferum (morfina, codeína, tebaína, papaverina); 2) Semisintéticos: se obtienen a partir de modificaciones en la molécula de la morfina o de la tebaína (heroína, hidromorfina, buprenorfina; 3) Sintéticos, divididos a su vez en 4 grupos: derivados morfinianos (levorfanol), derivados de la difenilpropilamina (metadona, d-propoxifeno), benzomorfanos (pentazocina) y derivados de la fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo). Una clasificación más útil, es la que divide los opioides funcionalmente, según su comportamiento frente a los distintos tipos de receptores opioides 57, 58: a) Agonistas puros: se comportan como agonistas totales sobre los receptores µ, mostrando máxima actividad intrínseca  (morfina, heroína, meperidina, metadona, fentanilo, sufentanilo). b) Agonistas-antagonistas mixtos: se comportan como agonistas sobre los receptores kappa y como antagonistas sobre los receptores µ (pentazocina, butorfanol). No ofrecen ventajas sobre los agonistas potentes porque tienen un rango de dosis limitado, un efecto analgésico techo y similares efectos secundarios, incluida la capacidad de crear dependencia 59. c) Agonistas parciales: presentan afinidad por los receptores µ  pero su actividad intrínseca es menor que la de los agonistas puros (buprenorfina). d) Antagonistas: tienen afinidad por los receptores opioides pero carecen de actividad intrínseca; desplazan de forma competitiva a los agonistas de sus receptores (naloxona). En función de su potencia, tomando como referencia a la morfina, los opioides se clasifican en: a) Débiles: codeína, dextropropoxifeno; b) De potencia moderada: tramadol, dihidrocodeína; y c) Potentes: morfina, meperidina, buprenorfina, metadona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo.  Acciones farmacológicas  Efectos sobre el SNC. A éste nivel producen fundamentalmente analgesia, alteraciones en el estado mental, miosis, depresión respiratoria, náuseas y  vómitos.  La analgesia inducida por los opioides se produce sin pérdida de la conciencia y no altera otras modalidades sensoriales como la vista o el oído 56. Está mediada por los receptores µ1. Los opiáceos no solo reducen la sensibilidad al dolor, sino que atenúan su tono desagradable, sustituyéndolo por una sensación de bienestar y euforia 57. Son más eficaces sobre el dolor sordo continuo que en el dolor agudo intermitente 56. Los opioides pueden producir cambios sobre el estado mental como sensación de bienestar y euforia, mediadas por receptores µ; también pueden provocar síntomas disfóricos (receptores kappa), desorientación e intranquilidad, sobre todo en individuos sin dolor 56, 60. Producen sedación , somnolencia y depresión importante del nivel de conciencia cuando se administran dosis altas 59. Sin embargo la capacidad de producir inconsciencia (anestesia) como agentes únicos dependerá del tipo de pacientes. En pacientes críticos podría utilizarse un opioide como único anestésico, aunque generalmente se suplementan con otros fármacos como benzodiacepinas o anestésicos inhalatorios para asegurar una amnesia completa 60. Estos fármacos deprimen la respiración por efecto sobre los centros respiratorios del tronco del encéfalo, mediado por receptores µ2. El mecanismo implica una reducción de la respuesta del centro respiratorio a la hipercapnia y a la hipoxia. Además, actuando sobre centros protuberanciales y bulbares alteran la ritmicidad de la respiración 56. La profundidad de la depresión respiratoria, el tiempo de aparición y su duración dependen del fármaco y de la dosis y de las concentraciones plasmáticas alcanzadas; también influye la edad del paciente, ciertas patologías como la obesidad o el enfisema, la vía de administración y la presencia o ausencia de dolor 57, 59: por regla general, mientras exista dolor no se producirá depresión respiratoria.  Por estimulación directa de la zona quimiorreceptora desencadenante del vómito en el área postrema del bulbo raquídeo, la morfina y sus derivados producen nauseas y vómitos. Estos efectos son más frecuentes en pacientes ambulatorios, debido a que se potencian por la estimulación vestibular 56.  Otros efectos que tiene la administración de opioides sobre el SNC, incluyen la depresión del reflejo tusígeno por acción directa sobre el centro tusígeno del bulbo raquídeo, discreta hipotermia de origen hipotalámico, miosis mediada por receptores µ y kappa 56. Pueden producir rigidez muscular con hipertonía de los músculos torácicos y abdominales y la consecuente disminución de la compliance pulmonar; es más frecuente con opiáceos potentes administrados a grandes dosis en un corto espacio de tiempo. Son potencialmente convulsivantes a dosis altas, aunque sólo la meperidina se ha asociado con cuadros convulsivos 59.   Efectos cardiovasculares. En pacientes sanos, las dosis terapéuticas de opiáceos no tienen un efecto significativo sobre la presión arterial ni sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos. Pueden producir vasodilatación e hipotensión ortostática si los pacientes no se encuentran en decúbito supino. La administración rápida de grandes dosis de morfina puede ocasionar liberación de histamina, que disminuye las resistencias vasculares periféricas y produce hipotensión. La morfina también atenúa la vasoconstricción refleja causada por el aumento de la PCO2 56.  En pacientes con cardiopatía isquémica no aguda, dosis terapéuticas de opioides pueden disminuir el consumo de oxígeno, la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y el trabajo cardiaco. En pacientes con infarto agudo de miocardio la disminución de la presión arterial en respuesta a la administración de morfina puede ser más intensa que en pacientes sanos. Los opioides han de utilizarse con precaución en situación de hipovolemia, shock séptico o traumatismo espinal ya que pueden agravar el estado cardiovascular en estos pacientes 56.  Estos fármacos no afectan directamente a la circulación cerebral, pero al producir hipoventilación y retención de CO2  provocan vasodilatación cerebral y aumento de la presión intracraneal. Esto no ocurre cuando la PCO2 se mantiene a niveles normales con ventilación mecánica 56. En cualquier caso, los opioides (exceptuando la meperidina, que tiene efecto inotrópico negativo) proporcionan mayor estabilidad cardiovascular aún en altas dosis que la mayoría de los anestésicos, por lo que se emplean para producir anestesia, especialmente en la cirugía cardiaca, en pacientes que no tolerarían la depresión cardiovascular provocada por los anestésicos inhalatorios 60.   Efectos gastrointestinales y genitourinarios. Los opioides retrasan el vaciado gástrico, con lo que aumenta el riesgo de aspiración. Disminuyen la secreción gástrica, biliar y pancreática. Disminuyen el peristaltismo intestinal y aumentan el tono del esfínter anal, produciendo estreñimiento. Aumentan la presión en el tracto biliar con hipertonía del esfínter de Oddi, por lo que pueden exacerbar el dolor en pacientes con cólico biliar 56. A dosis terapéuticas aumentan el tono del uréter, músculo detrusor y esfínter vesical. Pueden ocasionar retención urinaria 56, 60.   Otros efectos. Los opioides atenúan la respuesta endocrina y metabólica producida por el estrés, 58 por lo que son especialmente útiles en el tratamiento del dolor intra y postoperatorio. Farmacocinética y farmacodinámica Los opioides se absorben fácilmente por varias vías: tracto gastrointestinal, mucosa nasal, pulmón, por vía transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa y espinal. El efecto es menor por vía oral que por vía parenteral debido al metabolismo en el primer paso hepático.  Aproximadamente un tercio de la morfina circulante lo hace unida a proteínas. La concentración de estas drogas es mayor en tejidos más vascularizados, como el hígado, riñón, pulmón y cerebro. El paso a través de la barrera hematoencefálica es limitado, y depende de la liposolubilidad del fármaco. Atraviesan la barrera placentaria. Se metabolizan en el hígado y se excretan principalmente en la orina. Existe una gran variabilidad individual entre las concentraciones plasmáticas alcanzadas y el efecto obtenido. Esto depende de la concentración analgésica mínima efectiva (MEAC) de cada opioide, que varía en cada individuo. Para conseguir una analgesia adecuada, han de alcanzarse concentraciones de fármaco en plasma superiores a la MEAC; sin embargo la ventana terapéutica de los opioides es estrecha, lo que significa que para que aparezcan los mínimos efectos indeseables con un control óptimo del dolor, las concentraciones plasmáticas deben mantenerse justo por encima de la MEAC específica para cada paciente, siendo además preferible que dichas concentraciones sean estables, sin la aparición de picos y valles 57. Por tanto al administrar opioides es importante individualizar las dosis, y si es posible, administrarlas es sistemas de liberación o de infusión continuas, según la vía.   Efectos adversos Los opioides ejercen su acción sobre diferentes sistemas, por lo que en ocasiones además del efecto deseado, generalmente una analgesia adecuada, aparecerán efectos indeseables. Los más frecuentes son la sedación, somnolencia, náuseas, vómitos, depresión respiratoria, tolerancia, dependencia física, prurito, estreñimiento o retención urinaria.   Usos terapéuticos en la UCI y en Urgencias  Los opiáceos se utilizan principalmente para conseguir analgesia. En pacientes críticos son útiles fundamentalmente para aliviar el dolor agudo moderado a intenso, producido bien por politraumatismo, quemaduras, cirugía, IAM, etc. En ocasiones pueden ser necesarios como analgésicos en procesos crónicos concomitantes. Puede plantearse el uso de opioides en determinadas urgencias caracterizadas por cuadros de dolor agudo intenso. Además de los politraumatizados o quemados, una vez estabilizados y explorados convenientemente, los más frecuentes suelen ser los enfermos con un infarto agudo de miocardio, y aquellos con dolor cólico ureteral o biliar. En los pacientes con IAM, se administra morfina con el fin de suprimir el dolor y la angustia del paciente y mejorar su estado hemodinámico. En pacientes hipotensos puede ser útil la pentazocina, y en aquellos con bloqueo aurículo-ventricular, la meperidina. Generalmente se administra morfina iv comenzando con bolos de 2 a 4 mg, repitiendo cada 10 a 20 minutos si es preciso, vigilando la aparición de hipotensión, bradicardia o depresión respiratoria. El dolor cólico ureteral y biliar se trata habitualmente con analgésicos no opiáceos y espasmolíticos, aunque en ocasiones la intensidad del dolor o la intolerancia del paciente a AINE obligan al empleo de opioides. Estos deben usarse con precaución en el cólico biliar, ya que producen espasmo de la vía biliar y del esfínter de Oddi. En este caso es de elección la meperidina im a dosis de 100 mg cada 4 horas. También se puede emplear pentazocina im, 30 a 60 mg cada 4 horas. Es importante hacer un buen diagnóstico diferencial con otros cuadros de abdomen agudo antes de administrar opiáceos, con el fin de no enmascarar otras urgencias quirúrgicas. Habitualmente los opioides se utilizan junto con hipnóticos y relajantes musculares durante la anestesia general. En enfermos críticos pueden emplearse como única droga para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, sobre todo en aquellos con insuficiencia ventricular izquierda severa, evitando así el efecto inotrópico negativo de los anestésicos inhalatorios 60. Los más utilizados en estos casos son el fentanilo, alfentanilo y sufentanilo.  En general no se deben emplear los opiáceos como sedantes, salvo que la agitación se deba al dolor, como puede ocurrir en estos pacientes. En estos casos parece apropiado administrar conjuntamente fármacos sedantes y analgésicos, de los cuales los opiáceos se consideran de elección. Serían especialmente útiles en enfermos sometidos a ventilación mecánica, ya que gracias a su efecto depresor de la respiración y antitusígeno, favorecerán la adaptación de estos pacientes al respirador. Sin embargo, habrá que distinguir posteriormente los síntomas de deprivación que pueden aparecer por la suspensión de opiáceos, como agitación, sudoración, hipertensión arterial y taquicardia; con la intolerancia a la desconexión de la ventilación mecánica 59.  Características diferenciales  A continuación se describen las características más importantes de los opiáceos utilizados con mayor frecuencia en pacientes críticos y en un servicio de urgencias.  Morfina. Es el opiáceo de referencia. Actúa como agonista de los receptores µ, kappa  y delta. Sus acciones farmacológicas son las descritas anteriormente. Se absorbe bien por todas las vías (oral, sc, im, iv, espinal) excepto la transdérmica 57. Por vía oral la biodisponibilidad es escasa debido al efecto de primer paso hepático, por lo que se requieren dosis mayores. Se metaboliza en el hígado y se elimina por vía renal en forma de metabolitos activos. La vida media de eliminación es de 2 a 4 horas, según la vía de administración. En la insuficiencia renal los metabolitos pueden acumularse prolongando el efecto de la morfina. Durante la hemodiálisis disminuyen las concentraciones de morfina y sus metabolitos, pero posteriormente aumentan por redistribución desde otros compartimentos 59. Con la hemofiltración no se modifican las concentraciones de estas sustancias. Es relativamente poco liposoluble, por lo que tarda más tiempo que otros opiáceos en alcanzar el efecto máximo. Atraviesa lentamente y en pequeñas cantidades la barrera hematoencefálica. Se une a proteínas plasmáticas en un 30%, aunque esta fracción puede aumentar en situaciones de alcalosis 59. La acidosis metabólica aumenta la fracción libre y  el tiempo de eliminación a nivel cerebral.  Además del efecto analgésico, tiene acción antitusígena. Puede ocasionar cuadros de broncoespasmo mediados por la liberación de histamina cuando se administra a dosis altas. Produce vasodilatación, por lo que debe administrarse con precaución en pacientes hipovolémicos, en los que puede provocar hipotensión severa. Asímismo, puede ocasionar disminución de la frecuencia cardiaca a dosis mayores de 0.2 mg/k iv. Es muy útil en el tratamiento del edema agudo de pulmón, gracias a su efecto sobre la disminución de la precarga y la postcarga, la disminución del trabajo respiratorio y de la descarga simpática 59. También se emplea en pacientes con IAM, como se indicó anteriormente. Es el opiáceo por excelencia en el tratamiento del dolor postoperatorio, administrado tanto por vía intravenosa continua, en régimen de PCA o por vía epidural. Como analgésico iv se suele administrar en bolos de 2 a 5 mg, o bien en perfusión continua de 1 a 10 mg/h tras un bolo inicial 59.   Meperidina o petidina. Actúa como agonista sobre los receptores µ, delta  y sobre todo kappa. Es diez veces menos potente que la morfina, pero es más liposoluble, y su inicio de acción es más rápido. Se absorbe bien por todas las vías, con una biodisponibilidad oral  alrededor del 50%. La biodisponibilidad aumenta en pacientes con enfermedad hepática.  Atraviesa fácilmente las barreras hematoencefálica y placentaria. Se metaboliza en el hígado a normeperidina, un metabolito activo con el doble de capacidad convulsivante y la mitad del efecto analgésico 59, 60. Este metabolito tiene una vida media de 14 a 20 horas (siendo la de la meperidina de 2 a 4 horas), por lo que dosis repetidas de meperidina hacen que se acumule, principalmente en pacientes con insuficiencia renal provocando cuadros de estimulación del SNC, como delirios o convulsiones.  Sus efectos son similares a los de la morfina, aunque posee cierta actividad anticolinérgica por lo que puede ser taquicardizante, y conlleva una mayor toxicidad cardiovascular y neurológica. Tiene escaso efecto antitusígeno, deprime menos la motilidad gastrointestinal y aumenta en menor medida la presión intrabiliar 57, por lo que se utiliza en el tratamiento del cólico biliar y la pancreatitis 59. Interacciona con los IMAO, dando lugar a cuadros de excitación, delirio, hiperpirexia, convulsiones o depresión respiratoria 56. Se utiliza como analgésico, muy útil en el dolor postoperatorio, a dosis iniciales de 1.5 a 2 mg/k im, seguidas de 1 a 1.5 mg/k im cada 3 a 4 horas 59. También es frecuente su empleo por vía subcutánea. Puede administrarse iv, a dosis inicial de 25 a 50 mg seguida de perfusión continua a 10-40 mg/h 59.   Fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo. Son agonistas sobre los receptores µ, con una potencia muy superior a la morfina. Se utilizan fundamentalmente durante la anestesia. El fentanilo es unas 80 veces más potente que la morfina 56. Es muy lipofílico, por lo que actúa rápidamente tras su administración, con un efecto máximo a los 4-5 minutos. La depresión respiratoria puede presentarse a los 2 minutos de la administración iv. Se une en un elevado porcentaje a proteínas (60-80%); la proporción aumenta en situación de alcalosis. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina, aunque su aclaramiento se mantiene en presencia de insuficiencia renal 59. Atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica. La duración de la acción es corta, de 30 a 60 minutos, debido a la rápida redistribución desde el cerebro a otros tejidos donde no tiene actividad. Si se administran dosis elevadas o repetidas, se saturarán dichos tejidos, con lo que se consigue prolongar la acción del fentanilo, aunque no aumentará la intensidad del efecto 60. Su efecto analgésico se acompaña de sedación e indiferencia. Produce depresión respiratoria en el mismo grado que la morfina. Los efectos hemodinámicos son escasos; no suele producir hipotensión, ya que no libera histamina,  y no tiene acción sobre la contractilidad miocárdica. Es más bradicardizante que la morfina. Es más efectivo que ésta en la disminución de la respuesta endocrina y metabólica al estrés quirúrgico 58. Tras la administración iv rápida de dosis elevadas, puede producir rigidez muscular y convulsiones. Es muy útil en el tratamiento del dolor postoperatorio mediante administración iv continua, por vía epidural y en régimen de PCA. Puede administrarse además por vía transmucosa oral y transdérmica, gracias a su gran liposolubilidad. Habitualmente se utiliza en anestesia en bolos iv de 50-150 µg. En perfusión continua la dosis es de 100-200 µg/h 59. El alfentanilo es 10 a 25 veces más potente que la morfina. Es más liposoluble que el fentanilo. Su  efecto aparece más rápidamente pero es de menor duración que el del fentanilo: tras una dosis iv la duración es de 15 a 30 minutos. Se fija en un 90% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos que se eliminan por riñón. Su vida media aumenta en hepatópatas, pero no en la insuficiencia renal 59. Produce bradicardia e hipotensión. Puede producir rigidez torácica, náuseas y vómitos postoperatorios. Se utiliza fundamentalmente en anestesia, donde parece reducir la respuesta endocrina al estrés en la misma medida que el fentanilo 58. Podría resultar especialmente útil, asociado a un sedante,  en situaciones que requieran un efecto analgésico rápido y de corta duración, como puede ser la intubación orotraqueal por causas no quirúrgicas. La dosis de inducción es de 10 a 20 µg/k. La infusión continua se administra de 6 a 120 µg/k/h 59. El sufentanilo es un agonista 5 a 10 veces más potente que el fentanilo. Sus acciones cardiovasculares son semejantes; proporciona mayor estabilidad que el alfentanilo.  Resulta tan efectivo como el fentanilo, si no más, en la reducción de la respuesta al estrés quirúrgico 10. Permite una recuperación más rápida de la función respiratoria que con el fentanilo. Es muy lipofílico y se une en un 90% a proteínas. No libera histamina.  El remifentanilo es un nuevo fármaco de potencia similar al fentanilo. Se caracteriza por ser metabolizado en plasma mediante esterasas, lo que le confiere una vida media muy corta, de menos de 10 minutos.  Pentazocina. Actúa como agonista de los receptores kappa  y sigma, y antagonista débil de los µ 59. Su potencia es tres veces menor que la de la morfina, pero produce la misma depresión respiratoria cuando se alcanzan dosis equipotentes 56. Es útil en dolores de intensidad moderada. Se administra por vía oral y parenteral. Su vida media plasmática es de 2 ó 3 horas. Se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos y se elimina por la orina. Puede producir aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca, disminuye la contractilidad miocárdica y aumenta la presión capilar pulmonar. Tiene efectos psicotomiméticos y disfóricos cuando se sobrepasan dosis de 50 mg 56. Produce menos espasmo biliar que la meperidina. Su uso tras haber administrado un agonista puro puede revertir el efecto analgésico por su acción antagonista. Se administra en dosis parenterales de 0.2 a 1 mg/kg 59.   Tramadol. Es un agonista de los receptores µ, con una afinidad moderada. Su potencia analgésica es 5 a 10 veces menor que la de la morfina, similar a la de la meperidina, pero con menos efectos secundarios que esta. Ejerce su acción analgésica a nivel central, fundamentalmente espinal. Apenas tiene efecto sobre receptores supraespinales, por lo que prácticamente no tiene efecto depresor de la respiración ni produce dependencia 59. Se absorbe rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad del 60-70%.  Se metaboliza en el hígado, dando lugar a algunos metabolitos activos. Se elimina por riñón. Tras la administración parenteral, alcanza su efecto máximo en 30 minutos. La vida media es de 6 horas. Es útil en el tratamiento del dolor agudo de intensidad moderada, como puede ser el dolor postoperatorio, cuando se administra por vía iv. Sus efectos secundarios más frecuentes son náuseas y vómitos, además de sedación y estreñimiento. Las dosis habituales son 100 mg im o iv cada 6-8 horas. Cuando se administra en perfusión continua, se da una dosis inicial de 100 mg iv, seguida de 12 a 24 mg/h 59.   Codeína. Actúa como agonista de baja afinidad sobre los receptores µ. Tiene potencia analgésica media, menor efecto depresor del SNC y no produce farmacodependencia. Se caracteriza por su poder antitusígeno.  Se metaboliza en el hígado, transformándose un 10% en morfina 59. Se absorbe bien por vía oral con una duración de su efecto de 4 a 6 horas. Puede producir náuseas, vómitos y estreñimiento, aunque la incidencia de efectos secundarios es menor que con otros opiáceos. Se utiliza en el tratamiento de dolor moderadamente intenso, bien solo o asociado a AINE.   Naloxona. Es un antagonista puro competitivo de los receptores opioides, con mayor afinidad por los receptores µ y kappa. El efecto aparece casi inmediatamente después de su administración iv. También se absorbe por vía oral pero la biodisponibilidad es muy escasa. Se metaboliza en el hígado. Tiene una vida media de aproximadamente 1 hora, con una duración de acción de 1-4 horas 61, generalmente menor que la del agonista que se pretende antagonizar, por lo que habitualmente es preciso repetir las dosis o administrarla en infusión continua.  Está indicada en la reversión de la depresión respiratoria y del SNC inducidas por opiáceos. El antagonismo de los efectos de los opioides a menudo se acompaña de fenómenos de rebote, como taquicardia, hipertensión y dolor. La dosis es de 0.04 a 0.4 mg iv, pudiéndose repetir cada 2 ó 3 minutos según la respuesta del paciente 61. En perfusión continua se administran 0.5 a 2 µg/k/h 59. En la sobredosis de opiáceos se administran bolos de 0.4 mg iv cada 2 ó 3 minutos, hasta 3 veces 57. Si con 2 mg no se revierte el cuadro, probablemente existan otras causas que lo originen.